Inhibiteurs de l'intégrase : en route pour une troisième génération

Même si, actuellement, le taux de résistance aux inhibiteurs de l'intégrase de seconde génération, pierre angulaire du traitement antiretroviral, demeure faible et n'engendre aucune inquiétude particulière, leur utilisation généralisée ne garantit cependant pas un status quo indéfini. Partant du principe que prévenir vaut mieux que guérir, la recherche pharmacologique s'est donc attelée à développer de nouveaux inhibiteurs de l'intégrase, dits de troisième génération, capables de surmonter les résistances aux actuels inhibiteurs de l'intégrase. Tel est le cas du VH-184 dont de premières données encourageantes ont été présentées à Munich.

L'essai FITH est une étude clinique randomisée de phase I menée en double aveugle versus placebo qui a inclus 84 volontaires sains et qui s'est déroulée en trois étapes.

Dans un premier temps, les investigateurs ont administré des doses uniques croissantes de VH-184, 10, 50, 150, 300 et 460mg. Sur le plan pharmacocinétique, on constate une augmentation des concentrations plasmatiques parallèle à l'augmentation de la dose administrée. La dose ultime de 460mg n'entraîne pas d'augmentation supplémentaire de la concentration plasmatique.

Dans un deuxième temps, ils ont administré une dose quotidienne de 480mg durant 14 jours sans constater d'augmentation des concentrations plasmatiques par rapport à celles observées lors de l'administration de 460mg en "one shot". Cette administration était accompagnée de la prise de midazolam pour évaluer un possible impact sur l'activité du cytochrome CYP3A4 mais ni activation, ni inhibition de ce cytochrome n'a été mise en évidence.

Dans un troisième temps, 100mg de VH-184 ont été administrés à jeun puis, après une période de washout de 15 jours, une dose équivalente a été administrée avec un repas. Les résultats montrent un léger effet positif en cas de prise concomitante de nourriture.

La demi-vie moyenne était estimée à 24h et la tolérance était généralement bonne sans apparition d'effets secondaires graves.

Enfin, et sans entrer dans les détails techniques complexes, des analyses menées in vitro montrent que VH-184 conserve pleinement son activité antivirale vis-à-vis d'isolats cliniques résistants aux inhibiteurs de l'intégrase de seconde génération.

L'ensemble de ces données ouvrent donc la porte à la poursuite du développement de cette nouvelle génération d'inhibiteurs de l'intégrase.

Réf : Rogg L. et al. Abstract OAB2603, IAS 2024, Munich.